FieldTemplater

生成精确的基于场的药效团模型

FieldTemplater?是Forge的一个模块,它使您能够在没有靶标结构信息的情况下了解活性化合物如何与它们的蛋白质靶标相互作用,以及这些活性分子的哪些部分参与结合。

FieldTemplater是从已知活性配体的2D结构开始产生配体在生理条件下可能采用的一系列构象。FieldTemplater对这些构象进行分析以找到具有高度分子场相似性的构象集(因此具有相似的形状/结合性质)。当所有具有共同活性的配体叠合很好时,这些分子的构象很可能就是生物活性构象。构象之间的相似性和差异则反映了配体与活性位点的结合模式。

用FieldTemplater可以帮助您

  • 了解化合物与蛋白靶标结合时的形状(生物活性构象)
  • 观察每个系列的不同部分是如何促进生物活性和脱靶效应
  • 深入了解不同系列化合物的差异程度,以及如何对其进行微调从而优化其性质
  • 生成基于场的药效团模型用于虚拟筛选、生物等排体发现或先导化合物优化
  • 仅从2-3个活性化合物开始识别与靶标的最佳结合模式,而不需要靶标结构

在诸如GPCR、离子通道和新靶标的等靶标的3D结构不可获得的情况下,FieldTemplater是重建配体的生物活性构象的最佳方法,它给出简单且易于解释的结果。

FieldTemplater原理

以几个结构完全不同但与同一靶标结合的化合物作为训练集,FieldTemplater在没有蛋白信息的情况下搜寻它们的生物活性构象与相对叠合方式。与传统药效团软件采用氢键供体、受体、疏水中心等类似概念建立模型相似,不同之处在于FieldTemplater采用静电、分子形状与疏水场来建立模型(Figure 1)。
FieldTemplater的药效团

Figure 1. FieldTemplater用场点(Filed Point)做为药效团元素(特征)

FieldTemplater药效团识别的假设是:两个分子以相似的结合模式(相互作用方式)结合到蛋白的同一个结合位点,因此化合物应该有高度相似的场点模式。FieldTemplater因此遍历一组配体的构象空间、并识别其公共场模式。多个结构多样化合物的场模式很可能就解释了这些化合物与靶标的结合模式。分子叠合的早期阶段采用场点来评估共性,然后再用全场来进行优化。一旦药效团模型生成,每个模型就给每个分子生成一个活性构象,模型就代表了这些活性构象之间的关系。每个药效团模型就是一个“模板”(Template),每个模板里含有一个个的分子。在本文中,药效团与模板是同一个概念,只是FieldTemplater的药效团元素是场点(Field Point)而传统的药效团是氢键受体、供体等。

FieldTemplater将两个或多个活性分子做为输入:可以是2D结构或单构象的3D结构,也可以是预先生成多个构象的3D结构。它能够用最多10个活性分子产生模板,但最佳的还是用3-5个分子生成模板。对复合物晶体结构的测试表明,FieldTemplater可以高效的重现许多配体的结合构象。

FieldTemplater药效团识别计算的假设是:两个分子以相似的结合模式(相互作用方式)结合到蛋白的同一个结合位点,因此化合物应该有高度相似的场点模式。FieldTemplater因此遍历一组配体的构象空间、并识别其公共场模式。多个结构多样化合物的场模式很可能就解释了这些化合物与靶标的结合模式。分子叠合的早期阶段采用场点来评估共性,然后再用全场来进行优化。一旦药效团模型生成,每个模型就给每个分子生成一个活性构象,模型就代表了这些活性构象之间的关系。每个药效团模型就是一个“模板”(Template),每个模板里含有一个个的分子。在本文中,药效团与模板是同一个概念,只是FieldTemplater的药效团元素是场点(Field Point)而传统的氢键受体、供体等。

FieldTemplater将两个或多个活性分子做为输入:可以是2D结构或单构象的3D结构,也可以是预先生成多个构象的3D结构。它能够用最多10个活性分子产生模板,但最佳的还是用3-5个分子生成模板。对复合物晶体结构的测试表明,FieldTemplater可以高效的重现许多配体的结合构象。 FieldTemplater药效团的生成过程如下Figure 2所示:

药效团识别流程

Figure 2. 药效团生成过程

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